在肿瘤精准治疗领域，RET基因变异曾长期隐匿于罕见突变的阴影中。这种驱动约1-2%非小细胞肺癌（NSCLC）、60%甲状腺髓样癌（MTC）和10%乳头状甲状腺癌（PTC）的关键基因，因患者群体分散、缺乏高效疗法而成为“被遗忘的角落”。然而，普拉替尼（Pralsetinib）的出现，如同一束精准的探照灯，照亮了RET融合/突变阳性癌症的治疗前景。凭借其高选择性、强效力和颅内活性，普拉替尼不仅为患者带来显著生存获益，更重塑了这类罕见癌症的治疗标准。
精准制导：直击RET靶点的“高选择性杀手”普拉替尼的设计核心在于其对RET激酶近乎“绝对”的选择性，这使其在疗效和安全性上超越传统多激酶抑制剂（MKIs）：
强效抑制： 普拉替尼是一种口服、强效、高选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它对RET野生型及多种激活突变（如RET融合、RET点突变如M918T）具有极低的纳摩尔级半数抑制浓度（IC50），效力显著高于卡博替尼、凡德他尼等多靶点药物。
展开剩余87%卓越选择性： 其关键优势在于对RET靶点的超强选择性。相比MKIs（如卡博替尼抑制VEGFR2、c-MET等），普拉替尼对RET的抑制效力是对VEGFR2抑制效力的80倍以上。这意味着它能更精准地阻断驱动肿瘤生长的核心RET信号通路，同时最大程度减少因脱靶效应（特别是抑制VEGFR相关通路）导致的常见且严重的不良反应（如高血压、手足综合征、蛋白尿、出血风险增加等）。
克服耐药突变： 对常见的溶剂前沿突变（如RET G810R/S/C）等潜在的获得性耐药突变也显示出抑制活性，为长期治疗提供了更多可能性（尽管耐药仍是挑战）。
穿透血脑屏障： 临床前模型和临床数据均表明普拉替尼具有良好的中枢神经系统（CNS）渗透性，能有效对抗脑转移这一影响患者生存质量的关键问题。
临床亮剑：ARROW研究数据奠定里程碑普拉替尼的卓越疗效在关键性I/II期ARROW研究（NCT03037385）中得到充分验证，覆盖了RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺癌及其他RET改变的实体瘤：
初治RET融合阳性晚期NSCLC：
客观缓解率 (ORR)： 在未接受过全身性治疗（特别是未用过RET TKI）的患者中，独立评审委员会（BICR）评估的ORR高达72% (95% CI: 62-81%)。这意味着超过七成患者肿瘤显著缩小。
完全缓解 (CR) 率： 达到11%，部分患者实现影像学可见的肿瘤消失。
持久获益： 中位缓解持续时间 (DoR) 为未达到（NR），意味着大量患者持续获益中。约80%的患者缓解持续时间≥6个月。中位无进展生存期 (PFS) 同样未达到， 12个月PFS率高达82%。这些数据确立了普拉替尼作为一线治疗的卓越地位。
脑转移控制： 对于基线存在可测量脑转移灶的患者（n=9），颅内ORR达到56%， 颅内CR率为33%，展现了其强大的颅内抗肿瘤活性。
经治RET融合阳性晚期NSCLC (含铂化疗后)：
ORR： 在既往接受过含铂化疗的患者中（通常预后较差），BICR评估的ORR为61% (95% CI: 50-71%)，疗效显著超越传统化疗。
CR率： 6%。
持久性与生存： 中位DoR为22.3个月，中位PFS为17.1个月，中位总生存期 (OS) 为44.3个月。这些数据表明，即使是在后线治疗中，普拉替尼也能为患者带来深度且持久的疾病控制，显著延长生存期。
RET突变型晚期甲状腺髓样癌 (MTC)：
初治患者： 对于未接受过系统性治疗（包括MKIs）的患者，ORR为71% (95% CI: 52-86%)，中位DoR为未达到， 24个月DoR率为80%。
经治患者 (既往接受过MKIs如卡博替尼/凡德他尼)： 在预后更差的MKI经治患者中，普拉替尼仍展现出显著疗效，ORR为60% (95% CI: 45-74%)。中位DoR为未达到， 18个月DoR率为67%。中位PFS为未达到（数据成熟时估计下限为29个月），显著优于历史对照。
缓解深度： 在MTC患者中观察到的肿瘤缩小程度通常非常显著，部分患者肿瘤负荷大幅减轻。
RET融合阳性甲状腺癌 (主要为PTC)：
总体人群 (含经治)： ORR高达89% (95% CI: 70-98%)，其中CR率为10%。
放射性碘难治 (RAI-R) 患者： 对于这类治疗选择有限的患者，ORR同样达到89%，为控制疾病进展提供了强效方案。
安全护航：选择性优势带来更优耐受性普拉替尼的安全性特征相较于传统的MKIs有了显著改善，这直接得益于其高选择性：
最常见治疗相关不良事件 (TRAEs，发生率≥25%)：
实验室指标异常： 天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、贫血、便秘、肌酐升高、中性粒细胞计数降低、高血压、疲劳、淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、口干、腹泻。
症状性AE： 肌肉骨骼疼痛、咳嗽、发热。
关键≥3级TRAEs（需重点关注）：
中性粒细胞减少： 发生率约42%（其中发热性中性粒细胞减少约3%），是普拉替尼最需管理的血液学毒性。需定期监测血常规，必要时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持或调整剂量。
高血压： 发生率约28%（≥3级约14%）。治疗期间需定期监测血压，及时启动或调整降压药物治疗。
ALT/AST升高： ≥3级发生率分别约为8%和5%。需定期监测肝功能。
对比传统MKIs的优势：
显著减少： 手足综合征（发生率低）、出血事件（发生率低）、蛋白尿（发生率低）、动脉血栓栓塞事件（罕见）等常见于MKIs（如卡博替尼、凡德他尼）的严重不良反应。
总体耐受性更佳： 尽管血液学毒性和高血压仍需管理，但其整体安全性谱更易控制，因TRAEs导致的永久停药率相对较低（ARROW研究中约4-9%，取决于适应症）。
剂量与管理：个体化策略确保安全有效标准起始剂量： 400mg（四粒100mg胶囊），口服，每日一次，空腹服用（餐前至少2小时或餐后至少1小时）。
剂量调整： 主要基于不良反应（尤其是中性粒细胞减少、高血压、肝毒性）的严重程度：
首次减量： 300mg 每日一次。
第二次减量： 200mg 每日一次。
第三次减量： 100mg 每日一次（若仍无法耐受，则永久停药）。
重要支持治疗与监测：
血常规监测： 治疗前、前3个月每2周、之后每月监测。
肝功能监测： 治疗前、前3个月每月、之后根据临床需要监测。
血压监测： 治疗前、治疗开始后至少每周、剂量稳定后至少每月监测。
出血监测： 对存在出血风险的患者加强监测。
临床应用与适应症基于ARROW研究的突破性数据，普拉替尼已获得全球多个主要监管机构（包括美国FDA、中国NMPA等）批准：
适应症：
用于治疗经FDA批准的检测方法确认为RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者（无论初治或经治）。
用于治疗需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁以上儿童患者（无论初治或经治）。
用于治疗需要系统性治疗且放射性碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者。
未来方向：深化获益与克服挑战普拉替尼的成功开启了RET靶向治疗的新纪元，但探索仍在继续：
克服耐药： 识别普拉替尼的耐药机制（如获得性RET G810X等溶剂前沿突变、旁路激活、组织学转化等）是核心挑战。新一代RET抑制剂（如SYSA1501/TPX-0046, LOXO-260）正在研发中，旨在克服特定耐药突变。
探索联合治疗： 评估普拉替尼与MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）、抗血管生成药物等的联合策略，以期实现更深缓解、更长生存及克服耐药。
巩固一线地位与拓展适应症： 在RET融合NSCLC一线治疗中，普拉替尼已显示出优于化疗±免疫的潜力，其标准一线地位持续巩固。进一步探索其在其他RET变异实体瘤（如结直肠癌、胰腺癌、唾液腺癌等）及更广泛人群（如儿童）中的价值。
追求功能性治愈： 在甲状腺癌等惰性肿瘤中，探索有限疗程治疗或停药后持续缓解的可能性
结语：点亮罕见靶点，重塑生命轨迹普拉替尼的诞生，是精准医疗惠及罕见突变人群的典范。它凭借对RET靶点的高选择性强效抑制，在RET融合阳性NSCLC和RET突变型甲状腺癌（MTC/PTC）患者中取得了前所未有的高缓解率、深度缓解和持久生存获益，显著超越了传统化疗和多激酶抑制剂时代的效果。其可控的安全性谱，特别是避免了MKIs常见的严重脱靶毒性，显著改善了患者的治疗体验和生活质量。强大的颅内活性更为脑转移患者提供了关键保障。
普拉替尼不仅是一款药物，更是改写罕见癌症治疗规则的里程碑。它精准地照亮了曾被忽视的RET变异患者群体，为其带来了切实的生存希望和更优的治疗选择。随着研究的深入和临床经验的积累，普拉替尼及其后继者将继续引领RET靶向治疗向更深层次、更广维度发展，在攻克难治性癌症的征途上镌刻下坚实的印记。这把名为普拉替尼的“精准之刃”，正持续为RET变异患者斩断病魔枷锁，铺就生命延展之路。
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